12月23日晚(wan)間，麗珠集(ji)團發(fa)(fa)布公(gong)告(gao)稱，公(gong)司自主研(yan)發(fa)(fa)的1.1類消化道領(ling)域(yu)專利新(xin)藥“原創新(xin)藥艾(ai)普拉唑的研(yan)發(fa)(fa)與產業化”項目獲得2015年度國家科學(xue)技術進步二等獎(jiang)。近日，筆者與麗珠集(ji)團首席科學(xue)家侯雪梅女(nv)士及艾(ai)普拉唑研(yan)發(fa)(fa)團隊骨(gu)干深(shen)入交流，分(fen)享這一重磅新(xin)藥從研(yan)發(fa)(fa)到(dao)上市這十(shi)余載(zai)所經歷的點滴。

消化(hua)道領域(yu)的(de)“重(zhong)磅”產品

艾普拉(la)唑(zuo)研發負責人侯雪梅(mei)介紹(shao)，在艾普拉(la)唑(zuo)上市以前(qian)，市面上五個拉(la)唑(zuo)類產品(pin)都是國(guo)外高端原(yuan)研、國(guo)內(nei)低端仿制，作為第一款由我國(guo)藥企自主研發并在國(guo)內(nei)率先完成(cheng)臨床試(shi)驗而上市的(de)重磅產品(pin)，艾普拉(la)唑(zuo)從上市起便撬動消(xiao)化道(dao)領域的(de)蛋糕(gao)。

“市面(mian)上(shang)(shang)同(tong)類藥物非常多，價格差別很大。以(yi)仿制數(shu)量最多的奧美拉唑為例，便(bian)宜的5、6塊一(yi)盒，好(hao)一(yi)點(dian)進(jin)口的要上(shang)(shang)百元。”負責艾普(pu)拉唑市場推廣的高級產品(pin)經理(li)劉珍(zhen)說(shuo)，臨床研究數(shu)據(ju)證(zheng)明，艾普(pu)拉唑在所有同(tong)類藥物中抑酸(suan)活性(xing)最強(qiang)、藥性(xing)作(zuo)用時間長、不良反應少。根據(ju)IMS醫院用藥數(shu)據(ju)顯示，自上(shang)(shang)市以(yi)后(hou)，艾普(pu)拉唑產品(pin)每年銷售收入復合增長率在65%以(yi)上(shang)(shang)，今年預(yu)計銷售額約2.0億元，在所有口服抑制胃(wei)酸(suan)分(fen)泌藥物中從去(qu)年排名(ming)十三(san)升(sheng)至第八，甚至超過已(yi)上(shang)(shang)市二十多年的進(jin)口金(jin)牌產品(pin)洛賽(sai)克。

據(ju)了(le)解(jie)，艾普(pu)拉唑顯(xian)著改善了(le)同類(lei)藥物(wu)抑酸(suan)時間短、個體差異大、藥物(wu)相互作用多的(de)缺陷，通過(guo)創造性地集成構效設計、胃酸(suan)pH監測和基因分型(xing)技術，運用原料藥氧(yang)化和結晶關鍵技術等，攻克了(le)研發(fa)與(yu)產業(ye)化過(guo)程中的(de)難題，共申請發(fa)明(ming)專利37項(xiang)，獲美國、歐洲等23項(xiang)專利授權。

但是，作為制藥企業，科(ke)研的(de)核心就(jiu)是要(yao)把研究成(cheng)果(guo)轉化為生產力，藥品研發生產就(jiu)是要(yao)給患者(zhe)帶來福音(yin)，造福人類健康。完成(cheng)了臨床(chuang)，拿(na)到了生產批文，就(jiu)要(yao)看市場表現(xian)了。據了解，上市五(wu)年的(de)艾(ai)普拉唑取得今天(tian)的(de)銷售成(cheng)績實(shi)屬不易。劉珍(zhen)說，由于艾(ai)普拉唑未進入國家醫保藥品目(mu)錄(lu)，目(mu)前(qian)銷售渠(qu)道(dao)相(xiang)對較窄，暫時只進入了13個(ge)省(sheng)份的(de)增補目(mu)錄(lu)。“現(xian)在的(de)銷量(liang)主要(yao)靠醫生推薦(jian)和(he)患者(zhe)之間(jian)(jian)的(de)口(kou)碑傳播，我們(men)的(de)銷售人員必須(xu)與一個(ge)個(ge)省(sheng)、一間(jian)(jian)間(jian)(jian)醫院(yuan)談。剩下的(de)就(jiu)是一些病人在醫院(yuan)附近(jin)的(de)藥店自行購(gou)買，全是自費。”

按照醫藥(yao)界慣例，國際主流市(shi)場具備10億(yi)美元(yuan)銷(xiao)(xiao)量(liang)潛力(li)的(de)新藥(yao)被稱(cheng)為(wei)“重磅炸彈”，艾(ai)(ai)普(pu)拉唑(zuo)(zuo)被公(gong)認為(wei)當之無愧的(de)“重磅炸彈”。盡(jin)管現階段(duan)遭遇坎坷，但(dan)侯雪梅和她(ta)的(de)團隊仍(reng)堅信，五年內艾(ai)(ai)普(pu)拉唑(zuo)(zuo)系列(lie)產(chan)(chan)品將有望實現年銷(xiao)(xiao)售規模(mo)過人民幣20億(yi)元(yuan)。她(ta)告(gao)訴筆(bi)者(zhe)，行業數(shu)據(ju)顯(xian)示，去年口(kou)服和制劑(ji)兩種劑(ji)型抑制胃酸分泌藥(yao)物市(shi)場規模(mo)為(wei)215億(yi)元(yuan)，艾(ai)(ai)普(pu)拉唑(zuo)(zuo)占(zhan)比約1%，市(shi)場份額最高者(zhe)也只有3%，給優質產(chan)(chan)品的(de)想象空(kong)間很大。

作為(wei)(wei)一名堅持(chi)在一線的科研人員，侯雪梅(mei)也盼望，國家在鼓勵政府進行自主創(chuang)新、加大研發投(tou)入(ru)的同時(shi)，能夠(gou)給(gei)予相關的政策(ce)配套鼓勵。她也希望，全(quan)國醫保(bao)藥物(wu)目錄(lu)有朝一日能向艾(ai)普拉唑這樣的1.1類新藥放(fang)開，早日為(wei)(wei)更(geng)多患(huan)者(zhe)創(chuang)造福利。

八年研發飽受質疑

如今，艾普(pu)拉唑(zuo)作為廣(guang)東省醫藥領域(yu)首個獲得國(guo)家科技進步二等獎的藥物，已經登上(shang)國(guo)內甚至世(shi)界(jie)藥品研發的巔(dian)峰(feng)。回首十四(si)年來的坎(kan)坷(ke)歷(li)程，侯(hou)雪梅和她的團隊百感交(jiao)集。

1987年(nian)(nian)，年(nian)(nian)僅19歲的(de)侯(hou)雪梅從沈陽藥科大學畢業后(hou)加入(ru)麗(li)(li)珠(zhu)(zhu)(zhu)集(ji)(ji)團(tuan)。那時候，成立(li)不足兩年(nian)(nian)的(de)麗(li)(li)珠(zhu)(zhu)(zhu)集(ji)(ji)團(tuan)正著力(li)研發麗(li)(li)珠(zhu)(zhu)(zhu)得(de)樂(le)(le)，包括(kuo)侯(hou)雪梅在內的(de)研發室成員都(dou)跑去(qu)醫(yi)院做推廣。伴(ban)隨著麗(li)(li)珠(zhu)(zhu)(zhu)得(de)樂(le)(le)走(zou)進千家萬戶，麗(li)(li)珠(zhu)(zhu)(zhu)集(ji)(ji)團(tuan)在全國(guo)范圍內名聲鵲起，侯(hou)雪梅也逐漸成為(wei)公司的(de)研發骨干。2001年(nian)(nian)，艾普拉唑啟動(dong)項(xiang)目研發，侯(hou)雪梅成為(wei)負責人之一。

在項目最初的(de)幾(ji)年里，侯雪梅(mei)和她的(de)項目組夜以繼日，每一位(wei)成員都十分珍(zhen)視(shi)這個考驗(yan)研(yan)發智慧和能力(li)的(de)千(qian)載難逢的(de)大好良機。但在集(ji)(ji)團其他(ta)人眼里，在進入臨床試驗(yan)之前，真正看好這個品種的(de)人并不多，不少人質(zhi)疑，集(ji)(ji)團投幾(ji)千(qian)萬(wan)到底(di)有沒有效果。

“那時(shi)候壓力(li)非常大(da)，因為我們(men)(men)的(de)(de)目標(biao)是(shi)1.1類(lei)新藥，不是(shi)以往(wang)那種簡單的(de)(de)低水平仿制，什么(me)都要自己摸索、一個(ge)個(ge)試，中間(jian)遇到了(le)各種各樣(yang)的(de)(de)難題。”侯雪梅說(shuo)，為了(le)能從政府(fu)部門獲得幾十萬甚至上(shang)百萬的(de)(de)經費支持，項目組所有成員20多人持續奮戰，每天(tian)工作十多個(ge)小時(shi)，胃痛(tong)時(shi)就沖(chong)一包麗珠(zhu)得樂再(zai)埋頭(tou)寫(xie)材料。在(zai)大(da)家的(de)(de)努力(li)拼(pin)搏(bo)下，他們(men)(men)獲得了(le)500萬的(de)(de)政府(fu)無償資助。

但是，1.1類新藥(yao)的(de)(de)研發對侯(hou)雪梅和她(ta)的(de)(de)團隊提(ti)出了嚴峻考驗(yan)。大到原料工藝(yi)、制(zhi)(zhi)劑工藝(yi)、質量研究、穩定性(xing)等藥(yao)學方面(mian)(mian)、動物安全性(xing)方面(mian)(mian)及(ji)臨床試(shi)驗(yan)的(de)(de)有效性(xing)方面(mian)(mian)的(de)(de)各個(ge)環節，小(xiao)到具(ju)體的(de)(de)每一個(ge)操作參數，都要(yao)嚴格地控制(zhi)(zhi)，否則前功盡棄(qi)。

回憶起(qi)艾普(pu)拉(la)唑研(yan)發(fa)(fa)(fa)的(de)漫長歷(li)程，侯雪梅百感交集(ji)地說，艾普(pu)拉(la)唑在(zai)(zai)研(yan)發(fa)(fa)(fa)過程中(zhong)(zhong)遇到了所有創新藥研(yan)發(fa)(fa)(fa)都(dou)會經歷(li)的(de)坎。最令她印象(xiang)深(shen)刻(ke)的(de)是，團隊在(zai)(zai)臨床過程中(zhong)(zhong)發(fa)(fa)(fa)現藥效(xiao)不穩定(ding)，尤其對(dui)熱、光和酸等外在(zai)(zai)元素相當(dang)敏感，稍不準(zhun)確就會被很快(kuai)降解，繼(ji)而產生雜(za)質、變色，研(yan)發(fa)(fa)(fa)人(ren)員只能一點一點地進行微量測試，直到合適為止。“什么都(dou)得試，中(zhong)(zhong)途很多(duo)次都(dou)想放(fang)棄，里面的(de)故事能講上三天(tian)三夜(ye)。”

正(zheng)是(shi)憑借這(zhe)樣百(bai)折不撓的(de)精(jing)神和堅定信念，艾普拉唑歷經八年研發完(wan)成(cheng)三期(qi)臨(lin)床，終(zhong)于在(zai)2008年拿(na)到生(sheng)產批文(wen)。侯雪梅說，這(zhe)都是(shi)團(tuan)隊(dui)所有成(cheng)員的(de)不懈努(nu)力。她還記得，為了(le)拿(na)到江(jiang)西一(yi)家參與臨(lin)床試驗的(de)醫(yi)院(yuan)蓋(gai)章證明，一(yi)位(wei)市場部人員在(zai)寒風中(zhong)苦等副院(yuan)長六個小時；為了(le)爭(zheng)取最短(duan)時間獲得生(sheng)產批文(wen)，有團(tuan)隊(dui)成(cheng)員在(zai)短(duan)短(duan)兩(liang)天(tian)內橫跨(kua)全(quan)國(guo)大江(jiang)南北，穿梭在(zai)北京、昆明、太原、西寧四個城市；在(zai)申(shen)報生(sheng)產批文(wen)前期(qi)，又遭遇(yu)全(quan)國(guo)最大的(de)核查風暴和藥(yao)監系統變局，最終(zhong)艾普拉唑靠完(wan)善的(de)工藝制作以零缺陷過關。

“剛加入艾(ai)普(pu)拉唑(zuo)團(tuan)隊(dui)的(de)時(shi)(shi)候，我女(nv)兒剛上(shang)小學，如今她已經(jing)大學畢業(ye)。我很感謝(xie)團(tuan)隊(dui)成員不放棄、不蠻干，并對困難誓不低頭(tou)。”侯雪梅(mei)說，人就是(shi)在目標沒實現(xian)的(de)時(shi)(shi)候感到痛苦，目標實現(xian)的(de)時(shi)(shi)候平(ping)靜。當(dang)她接到艾(ai)普(pu)拉唑(zuo)拿到生(sheng)產批文的(de)消息時(shi)(shi)，唯一的(de)感覺就是(shi)新一輪的(de)研發即將開始。

如今，艾普(pu)拉唑已進行更多適應癥的(de)四期研發，侯雪(xue)梅和她的(de)團隊在(zai)(zai)得到國家(jia)最(zui)高(gao)科技獎項認可(ke)的(de)同時，仍在(zai)(zai)艱辛的(de)科研道路上(shang)繼續奮戰。

持續為重磅科研發力

據了解，消化治療領域有三(san)駕馬車，分別是阿斯利康、西安(an)楊森和麗珠集團，而麗珠是唯一的民族制(zhi)藥(yao)企(qi)業。根據醫藥(yao)界一家專業雜志的數據排名(ming)，從(cong)1985年至今前十大重磅1.1類新藥(yao)從(cong)申請臨床到獲準生(sheng)產的平均(jun)研(yan)發(fa)時(shi)間為7.5年，艾普(pu)拉唑創下了4年的最(zui)短臨床紀錄。

實際上(shang)，中國制藥(yao)(yao)(yao)市(shi)場群雄(xiong)并(bing)起，大大小小的企業近6000家(jia)(jia)，95%以(yi)上(shang)藥(yao)(yao)(yao)企都在做仿(fang)制藥(yao)(yao)(yao)。麗(li)珠(zhu)(zhu)則致力(li)于技術和品種創(chuang)新，力(li)圖走一(yi)條不一(yi)樣的道路(lu)，以(yi)擺脫(tuo)仿(fang)制藥(yao)(yao)(yao)漩(xuan)渦(wo)。本次艾普拉唑(zuo)獲(huo)得(de)國家(jia)(jia)科(ke)學進(jin)步二等獎，只是麗(li)珠(zhu)(zhu)集(ji)團(tuan)近年來大力(li)推(tui)進(jin)自主創(chuang)新研(yan)發(fa)的縮影。

據(ju)了(le)(le)解，麗珠集(ji)團(tuan)每(mei)年(nian)(nian)以銷售收入(ru)的5%以上投入(ru)研(yan)發，平均每(mei)年(nian)(nian)研(yan)發費用支出超過(guo)2億(yi)元，居行(xing)業領先地位。特別(bie)是(shi)近幾年(nian)(nian)，麗珠組建(jian)創新(xin)團(tuan)隊，引進(jin)了(le)(le)一大批國外頂尖技術人(ren)才，并圍繞其搭建(jian)創新(xin)平臺，在(zai)國際(ji)醫(yi)藥尖端領域擁有了(le)(le)一席之地。

此(ci)外，麗珠還(huan)成立(li)了博士后(hou)科(ke)研工作站，打造高(gao)層次人才聚集(ji)地；設(she)立(li)內部(bu)風險基金，每年支出(chu)1000萬元，鼓勵(li)立(li)項(xiang)(xiang)前景不(bu)大明確的(de)項(xiang)(xiang)目(mu)，以激活(huo)源頭(tou)創(chuang)新。目(mu)前，麗珠集(ji)團已經對仿制藥和(he)創(chuang)新藥形(xing)成了清晰的(de)布局，研發線上1/3是仿制藥，2/3為(wei)創(chuang)新藥。

除(chu)了(le)專注消(xiao)化治療領域，麗(li)珠集團在(zai)生物制藥領域同(tong)樣(yang)敢為人先(xian)，旗下子公司麗(li)珠單抗已成(cheng)為投(tou)資機(ji)構(gou)眼中(zhong)的(de)香餑餑。自(zi)2010年成(cheng)立(li)以來，5年間研發投(tou)入近(jin)3億元，麗(li)珠單抗以驚人的(de)發展速度迅速在(zai)國內抗體(ti)行(xing)業(ye)崛起，建(jian)立(li)了(le)良好的(de)行(xing)業(ye)口碑。

在(zai)仿(fang)制藥(yao)方(fang)面，麗(li)珠單抗(kang)與美國Epirus公司(si)合作，在(zai)全(quan)球(qiu)同步進行臨床試驗(yan)，實現全(quan)球(qiu)統一(yi)布局(ju)。這是(shi)考慮到未(wei)來幾年(nian)中(zhong)國的仿(fang)制藥(yao)市場可能會(hui)比較擁擠，但是(shi)國外(wai)的市場相對規范。公司(si)希(xi)望借助(zhu)合作方(fang)的優(you)勢和平臺(tai)將公司(si)研發和生產(chan)的產(chan)品(pin)推向國際(ji)市場。

在創新(xin)藥方面(mian)，公(gong)司強(qiang)調國內(nei)外雙(shuang)報，以在中國開發為主(zhu)，同時希望(wang)在未來能夠(gou)進入全球市場。麗珠單抗(kang)總經理(li)傅道(dao)田(tian)博士表示(shi)，盡管新(xin)項目主(zhu)要是針(zhen)對創新(xin)藥進行的(de)(de)融資(zi)，但(dan)是仿制(zhi)藥和創新(xin)藥之間(jian)的(de)(de)比例不會有很大(da)的(de)(de)變動。

如(ru)今，國(guo)內的(de)(de)(de)抗(kang)體(ti)市場可(ke)謂(wei)是百(bai)家爭鳴，然而，傅道(dao)田博士對麗珠單抗(kang)在(zai)(zai)整(zheng)個行業(ye)中的(de)(de)(de)角色有非常清晰的(de)(de)(de)地(di)位，他(ta)希(xi)望(wang)經過未來幾年的(de)(de)(de)發(fa)展(zhan)，麗珠單抗(kang)可(ke)以(yi)在(zai)(zai)國(guo)內抗(kang)體(ti)領域的(de)(de)(de)實體(ti)企業(ye)中達到領先的(de)(de)(de)地(di)位；在(zai)(zai)國(guo)外，實現生產(chan)管理和技(ji)術平(ping)臺上達到國(guo)際標準，與國(guo)際接軌，將保質(zhi)保量的(de)(de)(de)仿制(zhi)藥(yao)銷(xiao)售到發(fa)達國(guo)家，并(bing)且在(zai)(zai)創新藥(yao)上能夠進行聯合開(kai)發(fa)。最終(zhong)的(de)(de)(de)目標是讓公(gong)司可(ke)以(yi)獲得(de)穩(wen)步持久的(de)(de)(de)發(fa)展(zhan)。 文/楊琛

集團2013至(zhi)2015年科技創新方面的獲(huo)獎情況如下

廣東省醫藥行業(ye)(ye)科(ke)技創新先進企業(ye)(ye)（2013年）

廣東省醫藥行業協會

原創(chuang)新藥(yao)艾普拉唑的研(yan)發及產業化廣東省科(ke)技進步(bu)一(yi)等(deng)獎（2014年）

廣東省政府

麗(li)珠集團抗病毒顆(ke)粒抗新發(fa)傳染性疾病的技術(shu)發(fa)明及(ji)其應用三(san)等獎（2014年）

廣東省政府

助生殖新藥尿促卵泡(pao)素的(de)研發及(ji)產業化二等(deng)獎（2015年(nian)）

廣東省政府

中藥注射劑(ji)產(chan)品升(sheng)級中的重(zhong)大(da)共性、關鍵技術研(yan)究與產(chan)業(ye)化一等獎（2015年）

珠海市政府