文/黃志偉 發自北京

創新藥(yao)即便做成(cheng)了也不要高興，起碼五年回不了本。丁列明一直記著同行的告(gao)誡(jie)。

丁列(lie)明(ming)是全國人(ren)大(da)代表，浙江貝達藥業(ye)的(de)董事長，3月10日，在金霖酒店，他(ta)給(gei)筆者(zhe)講述著(zhu)創新藥企面臨的(de)困境，這個告誡(jie)他(ta)也(ye)一再提及。

創(chuang)新如今已成關鍵(jian)詞，但對于創(chuang)新企業(ye)來說仍是甘苦自(zi)知。

十(shi)多(duo)年前，在美國(guo)(guo)(guo)的實驗室(shi)(shi)里(li)，當(dang)丁列明的幾個(ge)朋友篩選(xuan)出一(yi)組能抑制表皮細(xi)胞生長因子的化合物時，他們興(xing)奮莫名(ming)。當(dang)時通(tong)用的做法是繼續在美國(guo)(guo)(guo)的實驗室(shi)(shi)里(li)做早(zao)期研(yan)(yan)發，然(ran)后找個(ge)投資公司(si)撐(cheng)，做成以后將項目賣給大(da)制藥(yao)(yao)公司(si)獲取收益。由于當(dang)時美國(guo)(guo)(guo)制藥(yao)(yao)行業不景氣，越(yue)來(lai)越(yue)多(duo)的在美留學生回到了中國(guo)(guo)(guo)創業，也(ye)傳來(lai)不少好消(xiao)息，回國(guo)(guo)(guo)創業也(ye)成為一(yi)大(da)潮流。斟酌(zhuo)再三，他們決定回國(guo)(guo)(guo)創業，獨立完成從項目研(yan)(yan)發到新(xin)藥(yao)(yao)上市的全過程。

2003年1月，貝(bei)達藥(yao)業在浙江(jiang)杭州(zhou)成立，凱(kai)美納是其主(zhu)要研發項目。這也是中國(guo)自(zi)主(zhu)研發的第一個(ge)小(xiao)分(fen)子靶向(xiang)抗(kang)癌(ai)(ai)藥(yao)。所謂的靶向(xiang)抗(kang)癌(ai)(ai)藥(yao)又稱為選擇性(xing)治療(liao)癌(ai)(ai)癥藥(yao)物，和“寧可錯殺三千(qian)，也不放過一個(ge)”的化療(liao)藥(yao)物比，靶向(xiang)抗(kang)癌(ai)(ai)藥(yao)在殺滅癌(ai)(ai)細胞的同時，對正常細胞沒有傷害。

當時，由(you)英(ying)國(guo)阿斯利(li)康制藥(yao)公司研發(fa)的(de)(de)吉非替尼(ni)（商品名易瑞沙）在(zai)美(mei)國(guo)上(shang)(shang)市(shi)；2004年，羅氏制藥(yao)的(de)(de)厄洛替尼(ni)（商品名特羅凱）也(ye)正式上(shang)(shang)市(shi)銷售。這幾款(kuan)藥(yao)品上(shang)(shang)市(shi)迅速成為藥(yao)品冉(ran)(ran)冉(ran)(ran)升起的(de)(de)新星，銷售額很(hen)快就(jiu)突破數億美(mei)元(yuan)的(de)(de)“重磅(bang)藥(yao)物”。

對(dui)于研究創(chuang)新藥(yao)，國際上通常提到(dao)(dao)的(de)(de)是(shi)“雙十(shi)”，即十(shi)年的(de)(de)時間，10億美金(jin)的(de)(de)花費(fei)(fei)。凱美納研發(fa)成功前后花了十(shi)年，花費(fei)(fei)1個億，便宜了很(hen)多，但對(dui)于創(chuang)業初期的(de)(de)貝達(da)藥(yao)業來說，技術攻關(guan)、資金(jin)困(kun)境都(dou)是(shi)屢屢遇到(dao)(dao)的(de)(de)難題，幸運的(de)(de)是(shi)，貝達(da)藥(yao)業熬到(dao)(dao)成功的(de)(de)那一天(tian)，2011年6月，貝達(da)藥(yao)業治療(liao)非(fei)小細胞肺癌(ai)凱美納獲得上市(shi)。

2012年(nian)8月，在美(mei)(mei)國權威機構發布的(de)(de)2012年(nian)《新藥研發年(nian)度(du)報告》中，凱美(mei)(mei)納被納入(ru)了全(quan)球2011年(nian)度(du)上市的(de)(de)33個(ge)創新藥名單，這也(ye)是該報告有史以(yi)來錄入(ru)的(de)(de)唯一(yi)一(yi)個(ge)來自中國的(de)(de)新藥。

2013年(nian)8月(yue)，國(guo)際(ji)(ji)頂尖醫(yi)學(xue)雜志《柳葉刀(dao)》全文(wen)發(fa)(fa)表了一(yi)種中(zhong)國(guo)自主(zhu)研發(fa)(fa)的(de)抗(kang)肺部腫(zhong)瘤新藥(yao)(yao)(yao)——鹽酸(suan)埃(ai)克替尼的(de)臨床研究(jiu)結(jie)果。科羅拉多大學(xue)教(jiao)授(shou)RossCamidge在寫的(de)編者按中(zhong)稱它是中(zhong)國(guo)抗(kang)腫(zhong)瘤新藥(yao)(yao)(yao)研發(fa)(fa)的(de)一(yi)個“完美案(an)例”。這幾乎(hu)是中(zhong)國(guo)自主(zhu)研發(fa)(fa)的(de)化學(xue)藥(yao)(yao)(yao)在國(guo)際(ji)(ji)上所(suo)得到的(de)最高評(ping)價了。

高興了沒多(duo)久，丁(ding)列明就明白了同行的告誡所在。

凱(kai)美納(na)是處方(fang)藥(yao)，按照(zhao)目(mu)前藥(yao)品(pin)進入醫院(yuan)的流(liu)程(cheng)，招標(biao)是第一(yi)步。目(mu)前招標(biao)周期沒有(you)統(tong)一(yi)規(gui)范。最新數據(ju)統(tong)計(ji)，我國非基(ji)藥(yao)采購(gou)中，有(you)13個省(sheng)份已超過(guo)2年(nian)沒有(you)進行新藥(yao)品(pin)采購(gou)招標(biao)工(gong)作，其(qi)中不乏(fa)北(bei)京、天津、江蘇、浙(zhe)江等經濟發(fa)達省(sheng)市，這意味著在此期間(jian)上市的新藥(yao)，都不能在這些省(sheng)市銷售。

但藥(yao)品中標并不意味著能在(zai)醫院(yuan)銷售，藥(yao)事(shi)委(wei)員會(hui)(hui)(hui)是(shi)隨后的(de)審批環節。同(tong)樣，藥(yao)事(shi)委(wei)員會(hui)(hui)(hui)的(de)新藥(yao)審批周(zhou)期沒有(you)統(tong)一(yi)(yi)規定，統(tong)計顯示，半年召開(kai)一(yi)(yi)次藥(yao)事(shi)委(wei)員會(hui)(hui)(hui)的(de)醫院(yuan)不到10%，兩三(san)年都沒有(you)開(kai)過一(yi)(yi)次的(de)不在(zai)少(shao)數(shu)。藥(yao)事(shi)委(wei)員會(hui)(hui)(hui)的(de)成員專業性不均衡也限制新藥(yao)進入醫院(yuan)，很多(duo)專家(jia)對于什么是(shi)靶向藥(yao)物都不太了解(jie)。

由于(yu)上(shang)述兩(liang)個(ge)(ge)障礙，有30%的(de)新藥，在(zai)上(shang)市兩(liang)年后仍不能進入(ru)任(ren)何一個(ge)(ge)省(sheng)(sheng)進行銷(xiao)售；能進入(ru)1-5個(ge)(ge)省(sheng)(sheng)銷(xiao)售的(de)新藥，僅(jin)占獲(huo)批新藥的(de)25%;能進入(ru)15個(ge)(ge)省(sheng)(sheng)銷(xiao)售的(de),不到(dao)20%。特別是(shi)第一年,有超過半數的(de)新藥，無法進入(ru)任(ren)何一個(ge)(ge)省(sheng)(sheng)銷(xiao)售。據(ju)丁(ding)列明介紹(shao)，其創新藥克唑(zuo)替尼上(shang)市兩(liang)年多后只進進了12個(ge)(ge)省(sheng)(sheng)份(fen)的(de)招標，在(zai)這12個(ge)(ge)省(sheng)(sheng)份(fen)中，進入(ru)醫院(yuan)的(de)比(bi)例不足(zu)5%。

“和外資(zi)藥相比，我們藥更安全更有效，價格更便宜，但(dan)是進不了醫院。”丁(ding)列明無奈的感嘆。

外資藥(yao)質量(liang)更(geng)好幾乎是(shi)(shi)所有(you)醫生和(he)患者的共(gong)識(shi)，不過，丁(ding)列明稱他們(men)對(dui)此宣稱有(you)明確的證據(ju)，三期臨(lin)床的時候，他們(men)不是(shi)(shi)以安慰劑(ji)作(zuo)為對(dui)照組(zu)，而是(shi)(shi)選擇了“陽性對(dui)照雙盲(mang)試驗”，和(he)外資藥(yao)直(zhi)接(jie)進行比拼。實驗結果(guo)顯(xian)示，貝達(da)的藥(yao)效果(guo)更(geng)佳。

有(you)好(hao)藥(yao)(yao)進(jin)不了醫院(yuan)，這成了創新企業面臨最(zui)大的困(kun)難，進(jin)不了醫院(yuan)，醫生沒法開處方，藥(yao)(yao)品(pin)(pin)銷售就(jiu)是無從(cong)談起。在(zai)兩會(hui)期間，丁(ding)列(lie)明還會(hui)見一位慕名求(qiu)藥(yao)(yao)的病(bing)(bing)人(ren)家(jia)屬，病(bing)(bing)人(ren)家(jia)屬是朋友輾(zhan)轉介紹而來。藥(yao)(yao)品(pin)(pin)在(zai)病(bing)(bing)人(ren)所在(zai)醫院(yuan)時(shi)有(you)時(shi)無，但相較同類藥(yao)(yao)品(pin)(pin)更好(hao)的療效，成了求(qiu)藥(yao)(yao)的最(zui)佳動力。

稅負是(shi)(shi)創(chuang)新企業(ye)面(mian)臨另(ling)外(wai)一大壓力(li)，目(mu)前國家對高薪技術企業(ye)的稅收(shou)優惠是(shi)(shi)所得稅優惠，但是(shi)(shi)，企業(ye)主要稅負是(shi)(shi)增(zeng)值(zhi)稅，對于創(chuang)新型(xing)企業(ye)來說，由(you)于附加(jia)值(zhi)高，原材(cai)料(liao)方面(mian)能進行(xing)抵扣很(hen)少，基本是(shi)(shi)對銷售(shou)額直(zhi)接征(zheng)收(shou)。

2012年貝達藥業(ye)的銷售額(e)(e)(e)為5個(ge)(ge)多(duo)億(yi)，納稅額(e)(e)(e)達到1.7億(yi)，但是隔壁一(yi)家生產廚具的企(qi)業(ye)銷售額(e)(e)(e)是30多(duo)億(yi)，納稅額(e)(e)(e)只有2個(ge)(ge)多(duo)億(yi)，相差不多(duo)的納稅額(e)(e)(e)，但是銷售額(e)(e)(e)差距非常大。

稅(shui)負是(shi)國際(ji)通(tong)用的調節產(chan)業發(fa)展(zhan)的重(zhong)要手段，像軟(ruan)件(jian)行業一(yi)樣享(xiang)受超3%即(ji)征(zheng)即(ji)退(tui)的增值稅(shui)優惠政策，生物醫藥也是(shi)國家(jia)大力發(fa)展(zhan)的方(fang)向，像軟(ruan)件(jian)行業一(yi)樣享(xiang)受直接(jie)減稅(shui)對(dui)創新型藥企(qi)是(shi)最直接(jie)的減負。

提高創(chuang)新藥(yao)的(de)審(shen)評速度也是創(chuang)新藥(yao)企的(de)另一個(ge)(ge)呼聲。在國(guo)家食品(pin)藥(yao)品(pin)監督管理總局(ju)藥(yao)品(pin)審(shen)評中心排隊(dui)待審(shen)評的(de)注(zhu)冊(ce)(ce)申請多達11594個(ge)(ge)，最(zui)長排隊(dui)等(deng)待時間(jian)已達33個(ge)(ge)月，而(er)法定注(zhu)冊(ce)(ce)審(shen)評時間(jian)約為(wei)7.3個(ge)(ge)月，實際排隊(dui)時間(jian)為(wei)國(guo)家法定時間(jian)的(de)4倍多。

上(shang)市(shi)(shi)兩年(nian)多后，凱(kai)美納的(de)年(nian)銷(xiao)(xiao)售額已(yi)經超(chao)過(guo)8億(yi)(yi)，收回凱(kai)美納的(de)研(yan)發(fa)成本并(bing)沒(mei)有像(xiang)所說的(de)要(yao)花(hua)5年(nian)時間，但，和(he)跨國公司的(de)同(tong)類(lei)藥物(wu)相比仍有很大的(de)差距，2012年(nian)，同(tong)樣治療非(fei)小細(xi)胞肺癌(ai)的(de)阿(a)斯利康(kang)的(de)易瑞沙年(nian)銷(xiao)(xiao)售已(yi)經達到了37億(yi)(yi)元人民。差別(bie)在于跨國藥企做的(de)是(shi)國際市(shi)(shi)場(chang)，但目前(qian)凱(kai)美納只是(shi)關注中國市(shi)(shi)場(chang)。

談(tan)及這個話題，丁列明稱，他(ta)們(men)也打算做(zuo)國(guo)際市(shi)場，但是(shi)，國(guo)外臨(lin)床研(yan)(yan)究的(de)巨大投入貝達(da)藥業無力支撐。他(ta)們(men)還有幾(ji)款新藥研(yan)(yan)發，主要精(jing)力仍將是(shi)放(fang)在新藥研(yan)(yan)發上(shang)。