每經(jing)編(bian)輯｜每經(jing)記者 黃(huang)修(xiu)眉(mei)    

◎每經記者 黃修眉

為何2016年美股(gu)精準醫療將向(xiang)基(ji)(ji)因(yin)編(bian)輯看齊？為何國內(nei)券(quan)商爭相發布相關研報，引導國內(nei)資本市場關注？這一系列的問題，最終都可以用第三代基(ji)(ji)因(yin)編(bian)輯技(ji)術——CRISPR/Cas9“造(zao)物(wu)主之手”的美譽來解(jie)釋。

首先，基因(yin)編輯技術與以(yi)往的(de)任何醫療(liao)技術手段不同(tong)，是(shi)一種可以(yi)在(zai)基因(yin)組水平(ping)上對DNA序列進行改造，從而(er)改變遺傳性狀的(de)操作技術。其應用和(he)(he)普及使得基因(yin)水平(ping)的(de)遺傳缺(que)陷修復(fu)，以(yi)及徹底治愈白血(xue)病、艾滋(zi)病等惡性疾病成為了可能。其次，因(yin)其相比前兩代(dai)基因(yin)編輯技術，準確度高、效率高、成本低，未來將成為全球基礎研究(jiu)和(he)(he)臨床應用的(de)主流技術。

因此，發現時間短短不過幾(ji)年(nian)(nian)的CRISPR/Cas9卻在2012、2013年(nian)(nian)，兩(liang)度入選(xuan)《科(ke)學》雜志(zhi)十大科(ke)學發現，并(bing)在去年(nian)(nian)隨著兩(liang)項重(zhong)磅研究成果(guo)的公布，榮登《科(ke)學》雜志(zhi)十大科(ke)學突破榜首。

改寫生命源代碼

眾所周知，目前人類許多疾(ji)病源于基因(yin)缺陷(xian)，且罕有甚(shen)至沒有相關藥物(wu)治療。最近多年(nian)，醫學界和資本界大熱的精準治療就直接(jie)針對疾(ji)病的根源——異常基因(yin)本身，而第三代基因(yin)編(bian)輯技術CRISPR/Cas9也(ye)是基因(yin)療法的一(yi)種。

想要理(li)解CRISPR/Cas9，先得把它拆開來(lai)看。CRISPR是一種廣(guang)泛存在于細菌中的(de)DNA（脫氧(yang)核糖核酸）片段。據估計(ji)，生物(wu)界一半以(yi)上的(de)細菌都擁有這(zhe)種基因(yin)片段。

CRISPR最初(chu)在細菌體內(nei)發(fa)現，細菌每(mei)次戰勝(sheng)病毒后都會將入侵(qin)病毒的小部(bu)分DNA保留(liu)于自身的基因組中，累積的這些病毒區域就(jiu)是CRISPR。病毒再次入侵(qin)時，細胞便利用(yong)(yong)保留(liu)的這些CRISPR片段(duan)識別病毒基因，如果發(fa)現了匹配的DNA序(xu)列，就(jiu)利用(yong)(yong)Cas9蛋白酶在精確的位(wei)點(dian)切割病毒基因，從而發(fa)揮免疫作(zuo)用(yong)(yong)。

簡單地說(shuo)，實施CRISPR/Cas9技術(shu)，需(xu)要三(san)個部分：一段(duan)具有(you)定位功能(neng)的(de)(de)向導RNA（核糖核酸）、具有(you)切割缺陷(xian)基(ji)因(yin)功能(neng)的(de)(de)Cas9蛋白酶，以及在體外編輯好的(de)(de)用(yong)于替(ti)換(huan)缺陷(xian)基(ji)因(yin)的(de)(de)DNA序(xu)列。而該技術(shu)也需(xu)要三(san)步(bu)驟：向導RNA識別(bie)細胞(bao)中的(de)(de)特(te)定DNA，并用(yong)Cas9 蛋白酶剪短缺陷(xian)DNA，最(zui)后插入替(ti)換(huan)DNA。

借助(zhu)CRISPR精確匹(pi)配的(de)特(te)性，研(yan)究人員將(jiang)其開發(fa)成實用(yong)的(de)基(ji)因編輯(ji)工(gong)具。正如(ru)基(ji)因編輯(ji)技(ji)術字面傳達的(de)意思，從免疫細(xi)胞治(zhi)療到(dao)遺(yi)(yi)傳缺(que)陷修復，基(ji)因編輯(ji)技(ji)術的(de)應用(yong)為徹底治(zhi)愈腫(zhong)瘤、先天性遺(yi)(yi)傳病及艾(ai)滋病等其他惡性疾病開辟了全新(xin)的(de)路徑。

盡管(guan)這種基(ji)因序(xu)列廣(guang)泛存在(zai)，但直到2007年(nian)，一家(jia)酸(suan)奶公司(si)無(wu)意間才(cai)發(fa)現了細菌這種神(shen)奇有效的(de)防御機制；直到2012年(nian)，科(ke)學家(jia)才(cai)正式將CRISPR/Cas9技術編撰出來(lai)。

國泰君安研報就指出，基因編輯技術在(zai)農業(ye)種植業(ye)、養(yang)殖業(ye)、醫學基因治療領域展現了(le)巨大應用前景，尤其借(jie)助CRISPR技術，在(zai)傳染性疾病、遺傳病、罕見病、腫瘤以及器官移植等領域開辟了(le)全(quan)新的(de)路徑，是(shi)精(jing)準醫療方案不可或(huo)缺的(de)組成(cheng)部(bu)分。

基因編(bian)輯的(de)臨床應(ying)用分為體(ti)(ti)外編(bian)輯和(he)體(ti)(ti)內(nei)編(bian)輯，體(ti)(ti)外編(bian)輯主要用于對T細胞或(huo)(huo)干細胞進行修(xiu)改，用以腫(zhong)瘤和(he)血液系(xi)統(tong)疾病(bing)(bing)(bing)的(de)治(zhi)療；體(ti)(ti)內(nei)編(bian)輯是將攜帶(dai)CRISPR/Cas9的(de)病(bing)(bing)(bing)毒載體(ti)(ti)注射入體(ti)(ti)內(nei)，對體(ti)(ti)細胞直接編(bian)輯，以對抗艾滋病(bing)(bing)(bing)、乙肝(gan)等病(bing)(bing)(bing)毒性疾病(bing)(bing)(bing)，或(huo)(huo)修(xiu)復一些無臨床有效(xiao)治(zhi)療手段的(de)遺(yi)傳病(bing)(bing)(bing)。

值得注意的是，相比前兩代基(ji)因編(bian)輯技術(shu)——鋅指(zhi)核酸酶(mei)(mei)（ZFN）與轉錄激活(huo)因子效應物核酸酶(mei)(mei)（TALEN），CRISPR技術(shu)對(dui)特(te)定(ding)DNA的定(ding)位更加精準，成(cheng)本更加低廉，有助(zhu)于基(ji)因療(liao)法走(zou)向大眾。

“例(li)如，第(di)一代技(ji)術(shu)鋅(xin)指(zhi)核(he)酸酶（ZFN），每進(jin)行(xing)一次ZFN的(de)(de)基因編輯(ji)技(ji)術(shu)，鋅(xin)指(zhi)的(de)(de)采購(gou)費(fei)用就是(shi)5000美元，加上(shang)較低的(de)(de)定位精準度(du)，很(hen)容易造(zao)成成本浪費(fei)。”猶(you)他大學鋅(xin)指(zhi)核(he)酸酶領先研究(jiu)專(zhuan)家達納·卡羅爾(er)表(biao)示，與此不(bu)同的(de)(de)是(shi)，第(di)三(san)代的(de)(de)CRISPR/Cas9技(ji)術(shu)，正在生物醫學研究(jiu)領域(yu)引起(qi)一場巨變(bian)。進(jin)行(xing)研究(jiu)人員(yuan)需要訂購(gou)的(de)(de)只(zhi)是(shi)用以定位特定DNA序列的(de)(de)RNA片段(duan)，其他成分都是(shi)現(xian)成的(de)(de)，全部(bu)花費(fei)只(zhi)有30美元。這(zhe)(zhe)使得該技(ji)術(shu)走向大眾化(hua)，這(zhe)(zhe)被達納·卡羅爾(er)稱為是(shi)基因靶(ba)向治(zhi)療的(de)(de)普遍化(hua)時代。

資本參與產業化商業化

中泰證券首(shou)席宏觀(guan)策略分析師羅文波指(zhi)出(chu)，最近幾年，一些(xie)醫藥科技(ji)公司公司如雨后(hou)春(chun)筍般出(chu)現，開發基于CRISPR的(de)基因療法(fa)，此類療法(fa)的(de)首(shou)次臨床試驗會在接下(xia)來的(de)一到兩年內進(jin)行。這些(xie)首(shou)批(pi)試驗或(huo)(huo)許將(jiang)勾勒(le)出(chu)CRISPR的(de)應用場景，即CRISPR成(cheng)分能被直接注入眼(yan)睛(jing)等(deng)器官，或(huo)(huo)者細(xi)胞能從人體移除(chu)并在實驗室(shi)中進(jin)行基因改造后(hou)被放回(hui)體內——形成(cheng)血(xue)液的(de)干(gan)細(xi)胞可能被修正用于治療諸如鐮狀細(xi)胞性貧血(xue)癥(zheng)或(huo)(huo)β-地中海貧血(xue)等(deng)疾病。

而這些應(ying)用(yong)場(chang)景(jing)的(de)(de)誕生，離不開資本的(de)(de)深度介入。從(cong)金融(rong)資本對(dui)一項技術的(de)(de)青睞，我(wo)們也(ye)可(ke)看出其在科學界(jie)和資本界(jie)的(de)(de)前景(jing)。

羅文(wen)波在題為《“基因剪(jian)刀”開啟造物主平民化新時代》的(de)研報中(zhong)就(jiu)指出，自(zi)CRISPR/Cas9誕生(sheng)之日(ri)起，資本就(jiu)深(shen)度與(yu)產(chan)業化、商業化相結合，主要技術發明人均是重要公(gong)司創始人。

截止目前，專業(ye)從(cong)事基因編輯的(de)公司主要(yao)有成(cheng)立(li)于(yu)2011年的(de)全(quan)球首家基因編輯公司Caribou Biosciences、成(cheng)立(li)于(yu)2013年的(de)Crispr Therapeutics和Editas Medicine，以及(ji)成(cheng)立(li)于(yu)2014年的(de)Intellia Therapeutics。

統(tong)計(ji)顯示，2013年以來，幾家基因治療公(gong)司(si)在(zai)A輪(lun)和B輪(lun)融資中，總計(ji)獲得3.74億美元的風險投資，其中Editas Medicine兩輪(lun)融資額(e)達(da)到(dao)1.63億美元。此外，Crispr Therapeutics和Intellia Therapeutics融資額(e)分別為(wei)8900萬美元和8500萬美元，其中不乏富達(da)、蓋茨基金、谷歌風投等著名投資機構，反(fan)映了相(xiang)關公(gong)司(si)在(zai)資本市場的炙手可熱程度。

國泰君安分析師丁丹就(jiu)表示，咨(zi)詢公司BCG的(de)市(shi)場調查報告顯示，過(guo)去五年(nian)生(sheng)物科技(ji)(ji)領域在基因編輯技(ji)(ji)術(shu)平(ping)臺上(shang)(shang)開發的(de)專(zhuan)利(li)(li)(li)技(ji)(ji)術(shu)呈現井噴式(shi)增長，2010~2014年(nian)復合增長率高達41%。從技(ji)(ji)術(shu)路徑上(shang)(shang)來看，以CRISPR技(ji)(ji)術(shu)發展最為(wei)迅速(su)，TALEN和ZFN技(ji)(ji)術(shu)緊隨其后。僅2014年(nian)美國和歐盟授權的(de)基于(yu)CRISPR技(ji)(ji)術(shu)平(ping)臺的(de)專(zhuan)利(li)(li)(li)技(ji)(ji)術(shu)多達80項，專(zhuan)利(li)(li)(li)主體既包括(kuo)科研機(ji)構(gou)也包括(kuo)企(qi)業(ye)，說明該(gai)技(ji)(ji)術(shu)已經從學術(shu)研究領域向(xiang)商(shang)業(ye)化應用迅速(su)轉化，并得到快速(su)推廣。

目前，基(ji)因編輯技術的(de)商業(ye)化應用(yong)在主(zhu)要包(bao)(bao)括科(ke)研和(he)(he)制藥兩大領(ling)域，上(shang)游包(bao)(bao)括作為高校以及(ji)產品和(he)(he)服務類(lei)供應商，分別提(ti)供專(zhuan)利授權，試劑(ji)開發及(ji)核酸(suan)序列設計(ji)合成，基(ji)因編輯應用(yong)技術開發及(ji)轉化，主(zhu)要終端用(yong)戶包(bao)(bao)括生(sheng)物技術和(he)(he)制藥公司、學術研究機構以及(ji)合同(tong)研發機構。