每(mei)經編輯｜畢陸(lu)名 孫志成     

據科(ke)技(ji)日(ri)報14日(ri)報道(dao)，一名罹(li)患白血病(bing)的13歲女童艾莉(li)莎成為全球首(shou)例(li)接(jie)(jie)受一種新型CRISPR療法的人。據英(ying)國《新科(ke)學(xue)家》網站11日(ri)報道(dao)，英(ying)國倫(lun)敦大學(xue)學(xue)院大奧蒙德街兒童醫(yi)院發(fa)布聲明稱，這名女孩之(zhi)前對其他療法已無反應(ying)，但在今年5月接(jie)(jie)受了堿基(ji)編(bian)輯技(ji)術治療后，現在身上已經檢測(ce)不(bu)到癌細胞。不(bu)過醫(yi)生(sheng)們也表示，她未來是否(fou)不(bu)再出現相關癥(zheng)狀尚(shang)有待觀察(cha)。

在治(zhi)療過程中，艾莉莎從(cong)捐贈者那里接受了一劑經過基因編輯的(de)免疫細(xi)胞，旨在攻擊其(qi)體內的(de)癌細(xi)胞。28天后，測試顯示她病(bing)情(qing)有所(suo)緩解。主治(zhi)醫生之一羅伯特(te)·基耶(ye)薩在聲明中表示：“盡管這只是初步結果，但治(zhi)療效(xiao)果非常顯著(zhu)，未來幾個(ge)月我們(men)將進行監測和確認。”

白血病由骨(gu)髓(sui)中(zhong)的免(mian)疫細胞失控增(zeng)殖引起，治療(liao)時，醫生們通常用化療(liao)殺(sha)死所有骨(gu)髓(sui)細胞，然后移植替代骨(gu)髓(sui)。如(ru)果這一方法(fa)失敗，醫生可嘗(chang)試嵌(qian)合抗原受(shou)體T細胞免(mian)疫療(liao)法(fa)（CAR-T）。

今(jin)年(nian)5月，艾莉莎接受新型療法(fa)當(dang)天拍攝的照(zhao)片。圖片來源(yuan)：倫敦(dun)大(da)奧(ao)蒙德街兒(er)童醫院(yuan)

CAR-T涉及向T細胞中(zhong)添加一種(zhong)基因，使(shi)其(qi)尋找(zhao)并摧毀癌細胞，經過修飾的細胞被(bei)稱為CAR-T細胞。但這種(zhong)個性化療法非常昂貴，且(qie)當患者病情(qing)嚴重時，通常不可能獲得(de)足夠的T細胞來產生CAR-T細胞。

但(dan)(dan)艾(ai)莉莎(sha)的(de)白血病由T細胞(bao)引(yin)起，傳統CAR-T療法(fa)無(wu)效。鑒于此，卡西(xi)姆團隊對CAR-T細胞(bao)進(jin)行了(le)額(e)外(wai)的(de)編輯(ji)，敲(qiao)除了(le)將其識別為T細胞(bao)的(de)受(shou)體(ti)基因，但(dan)(dan)創建這些CAR-T細胞(bao)需要同(tong)時(shi)進(jin)行4次基因編輯(ji)，這可能導致(zhi)細胞(bao)出現(xian)癌變。為此，團隊使(shi)用改(gai)良版CRISPR技術——堿(jian)(jian)基編輯(ji)來修飾蛋白，這一方法(fa)不切割DNA，而(er)是改(gai)變DNA中的(de)堿(jian)(jian)基。

研究人員(yuan)表示：“堿基編輯技(ji)術(shu)極有潛力(li)，也有望(wang)治(zhi)療遺傳疾(ji)病(bing)，不少(shao)團隊正開發類似方(fang)法治(zhi)療其他(ta)疾(ji)病(bing)，如新西蘭Verve醫藥公司希望(wang)借此(ci)治(zhi)療導致膽固醇水平過(guo)高的遺傳性疾(ji)病(bing)。”

2020年(nian)，法國(guo)科學(xue)家(jia)埃瑪紐(niu)埃爾(er)·沙爾(er)龐捷和美國(guo)科學(xue)家(jia)珍(zhen)妮弗·杜德納因為“研(yan)發了(le)一種(zhong)基(ji)因編輯方法”，重寫了(le)“生(sheng)命密碼”，而(er)獲得了(le)2020年(nian)諾貝爾(er)化學(xue)獎。

這(zhe)種技術工具名(ming)為CRISPR/Cas9。但(dan)它到底是什么？有何潛(qian)力？是誰為它奠(dian)定(ding)了(le)基(ji)礎？就像文本編(bian)輯(ji)工具一樣，CRISPR/Cas9能夠(gou)通過(guo)“剪切和粘貼(tie)”脫氧核(he)糖核(he)酸(DNA)序列的(de)機制來編(bian)輯(ji)基(ji)因(yin)組。這(zhe)套系統(tong)源自(zi)細菌的(de)防御機制，是一種對(dui)任何生物基(ji)因(yin)組均有效的(de)基(ji)因(yin)編(bian)輯(ji)工具。

這套系(xi)統(tong)在哪里？

CRISPR/Cas9系統是原核生物(wu)(細(xi)菌和古(gu)細(xi)菌等)擁有的一(yi)種(zhong)防御機制(zhi)。這些單細(xi)胞(bao)生物(wu)沒(mei)有明確的細(xi)胞(bao)核，其(qi)遺傳物(wu)質分散在細(xi)胞(bao)內。

這(zhe)種(zhong)防(fang)(fang)御機(ji)制(zhi)使這(zhe)些生(sheng)物能夠以一種(zhong)延續不斷(duan)且非常有效(xiao)的(de)(de)方式防(fang)(fang)御病(bing)毒侵襲。相(xiang)比之下，為(wei)了(le)獲得針對病(bing)毒的(de)(de)免(mian)疫(yi)力(li)，人類需要一代又一代地(di)接(jie)種(zhong)疫(yi)苗，因(yin)為(wei)我們無法遺傳這(zhe)種(zhong)免(mian)疫(yi)力(li)。

西班牙(ya)研究人(ren)員弗朗西斯(si)·莫希卡發現(xian)，對病(bing)毒(du)產生(sheng)免疫力(li)的細菌能通(tong)過(guo)基因(yin)將這(zhe)(zhe)種免疫力(li)傳給(gei)它們的子(zi)細胞。因(yin)此，這(zhe)(zhe)是(shi)一種代代相傳的適應性免疫系統。

CRISPR/Cas9將對未來的醫學產生(sheng)什么影響？

這是生物學和醫(yi)學領(ling)域最重要的革(ge)命之一。對于已知的CRISPR技術應用來說，CRISPR/Cas9將在此基(ji)礎上增加治療(liao)許(xu)多疾病的可能(neng)性。

該(gai)工具將繼續進行開(kai)發和改進，以獲得更大的(de)安全性(xing)和有效性(xing)，直到成為對受(shou)某(mou)些(xie)疾(ji)病(bing)影(ying)響的(de)數以百萬計患者有用的(de)治療方法(fa)。

圖片來(lai)源：攝圖網-501514500

一直以來，精準、高(gao)效地對基因組進行(xing)修飾是生命科學領域研究的(de)重要目(mu)標(biao)，CRISPR/Cas9技術(shu)成為實現該目(mu)標(biao)的(de)最強工具(ju)，這(zhe)一技術(shu)獲得了2020年(nian)諾(nuo)貝爾化學獎。

資料顯(xian)示，傳統的CRISPR/Cas9技術通過在靶點處產生(sheng)DNA雙鏈斷裂(DSB)，從而誘發細胞(bao)內的同(tong)源(yuan)重組和非同(tong)源(yuan)末端連接修(xiu)復途徑，進而實現對基因組DNA的定點敲除、替(ti)換、插入等(deng)修(xiu)飾。不過，DSB引(yin)發的DNA修(xiu)復很難實現高效穩定的單堿(jian)基突變。

單堿基替換的(de)(de)技術應運而生。2016年，哈佛(fo)大學著名的(de)(de)David Liu實驗室利用Cas9融合(he)蛋白開發出(chu)單堿基編輯器(qi)，能夠大大提(ti)高堿基編輯的(de)(de)效(xiao)率(lv)。有人評(ping)價說(shuo)，如果說(shuo)CRISPR是(shi)基因編輯的(de)(de)皇(huang)冠，那么堿基編輯器(qi)就是(shi)皇(huang)冠上的(de)(de)明珠。

據《自然》雜志，堿(jian)基編輯(ji)(ji)器將CRISPR/Cas9的(de)精(jing)確性(xing)與(yu)脫氨酶相結合從而修改基因(yin)組(zu)。相比之下(xia)，堿(jian)基編輯(ji)(ji)器具有更復(fu)雜并且(qie)可能更安全(quan)的(de)能力(li)。CRISPR/Cas9的(de)致命弱點在于，雙(shuang)鏈斷裂(lie)損(sun)傷(shang)（DSB）可能會引起基因(yin)毒性(xing)。

美(mei)東時間7月12日(ri)，美(mei)國生物技術(shu)公司Verve Therapeutics宣布(bu)，在(zai)一項針對家(jia)族性(xing)高(gao)膽固醇血癥（一種(zhong)遺(yi)傳性(xing)心(xin)血管疾(ji)病）的臨床試驗中，第(di)一位患(huan)者已經(jing)注射了該公司開創的單療(liao)程(cheng)基(ji)因編輯藥物VERVE-101。目前，該試驗處于(yu)初始階段，預計結果(guo)將于(yu)2023年發布(bu)。

部分科學家認為(wei)，如果這(zhe)個方法(fa)有效而且安全，這(zhe)可(ke)能(neng)就是徹底(di)治愈某些(xie)心血(xue)管疾病的答案(an)。

編輯|畢陸名 孫志成?杜波

校對|王月龍

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