每經編(bian)輯｜畢陸名

據科技日報14日報道，一名罹患白血病的13歲女童艾莉莎成為全球首例接受一種新型CRISPR療法的人。據英國《新科學家》網站11日報道，英國倫敦大學學院大奧蒙德街兒童醫院發布聲明稱，這名女孩之前對其他療法已無反應，但在今年5月接受了堿基編輯技術治療后，現在身上已經檢測不到癌細胞。不(bu)過醫生(sheng)們也表示，她(ta)未來是否不(bu)再出現相關(guan)癥(zheng)狀尚有待觀察。

改良版CRISPR技術：不切割DNA，改變DNA中的堿基

在治(zhi)療過程(cheng)中，艾莉莎(sha)從捐贈者那里接受了一劑經過基因編輯的(de)免(mian)疫細胞(bao)，旨在攻擊(ji)其體內的(de)癌細胞(bao)。28天后，測(ce)試顯示(shi)她病情(qing)有所緩解。主(zhu)治(zhi)醫生之一羅伯特·基耶薩(sa)在聲明中表示(shi)：“盡管(guan)這只是初步結果，但治(zhi)療效(xiao)果非常(chang)顯著，未(wei)來(lai)幾(ji)個(ge)月我們(men)將進行監測(ce)和確認。”

白血病(bing)由骨髓中(zhong)的免(mian)疫(yi)細(xi)胞失(shi)(shi)控(kong)增(zeng)殖引起，治(zhi)療(liao)時，醫(yi)生們通(tong)常(chang)用化療(liao)殺死所(suo)有骨髓細(xi)胞，然后移植替(ti)代(dai)骨髓。如果這一方法失(shi)(shi)敗，醫(yi)生可嘗試嵌合抗原受體T細(xi)胞免(mian)疫(yi)療(liao)法（CAR-T）。

今年5月，艾莉莎接受新型療法當天拍攝的照片。圖片來源：倫敦大奧蒙德街兒童醫院

CAR-T涉及向T細胞中添(tian)加一(yi)種基因，使其尋找(zhao)并摧(cui)毀(hui)癌細胞，經過修飾(shi)的細胞被稱(cheng)為(wei)CAR-T細胞。但這種個性(xing)化(hua)療法非常昂貴，且當患者病(bing)情嚴(yan)重時，通常不可能(neng)獲(huo)得足夠的T細胞來(lai)產生CAR-T細胞。

但艾莉莎的(de)白血(xue)病由T細胞(bao)(bao)引起，傳統CAR-T療法無(wu)效。鑒于此(ci)，卡(ka)西(xi)姆團隊對CAR-T細胞(bao)(bao)進行(xing)了(le)額外的(de)編輯，敲除了(le)將其(qi)識別為T細胞(bao)(bao)的(de)受(shou)體基(ji)(ji)因，但創建這些CAR-T細胞(bao)(bao)需要同時進行(xing)4次基(ji)(ji)因編輯，這可(ke)能導致細胞(bao)(bao)出現癌變。為此(ci)，團隊使用(yong)改良(liang)版CRISPR技術——堿基(ji)(ji)編輯來修(xiu)飾蛋白，這一方法不切割DNA，而(er)是改變DNA中的(de)堿基(ji)(ji)。

研(yan)究人員表(biao)示：“堿基編輯技術極有潛力(li)，也有望治療(liao)(liao)遺傳疾病，不少(shao)團(tuan)隊(dui)正開發類似方(fang)法治療(liao)(liao)其(qi)他疾病，如新西蘭Verve醫藥公(gong)司希望借(jie)此治療(liao)(liao)導致膽固醇(chun)水平過高的遺傳性疾病。”

什么是CRISPR/Cas9基因編輯技術？

2020年(nian)，法國科學家埃瑪紐埃爾·沙爾龐捷和美(mei)國科學家珍妮弗(fu)·杜德納(na)因(yin)(yin)為“研(yan)發(fa)了一種基(ji)因(yin)(yin)編輯方法”，重(zhong)寫了“生命密碼”，而獲得了2020年(nian)諾(nuo)貝爾化學獎。

這種技術工具名為CRISPR/Cas9。但它到底是什么？有何潛力？是誰為它奠定了基礎？就像文本編輯工具一樣，CRISPR/Cas9能夠通過“剪切和粘貼”脫氧核糖核酸(DNA)序列的機制來編輯基因組。這套系統源自細菌的防御機制，是一種對任何生物基因組均有效的基因編輯工具。

這套系統在哪里？

CRISPR/Cas9系統是原核生(sheng)物(細菌和古細菌等)擁有的(de)一(yi)種防御機(ji)制。這(zhe)些單細胞生(sheng)物沒有明確的(de)細胞核，其(qi)遺(yi)傳(chuan)物質(zhi)分散在細胞內。

這種(zhong)(zhong)防(fang)御(yu)機制使這些生物能夠以一(yi)種(zhong)(zhong)延續(xu)不斷且非(fei)常有效的方式(shi)防(fang)御(yu)病(bing)(bing)毒侵襲。相比之下，為了獲得(de)針對病(bing)(bing)毒的免疫力，人類需要一(yi)代又(you)一(yi)代地接種(zhong)(zhong)疫苗，因為我(wo)們無法遺傳這種(zhong)(zhong)免疫力。

西班牙研究人員弗朗西斯·莫希(xi)卡發現，對病毒產生(sheng)免疫(yi)力的細菌能通(tong)過基因(yin)將這(zhe)種(zhong)免疫(yi)力傳給(gei)它(ta)們的子(zi)細胞。因(yin)此，這(zhe)是(shi)一(yi)種(zhong)代代相傳的適(shi)應性免疫(yi)系統。

CRISPR/Cas9將對未(wei)來的醫學產(chan)生(sheng)什么影(ying)響？

這(zhe)是生(sheng)物學和醫學領域最重要的(de)革(ge)命(ming)之一。對(dui)于已知的(de)CRISPR技術(shu)應用來說，CRISPR/Cas9將在此基礎上增加(jia)治療許多疾(ji)病的(de)可能性。

該(gai)工具(ju)將繼續進行開(kai)發和(he)改進，以(yi)獲得更大的安(an)全性和(he)有效性，直到成為(wei)對(dui)受某些疾病影(ying)響的數以(yi)百萬計患者有用的治療方法。

圖片來源：攝圖網-501514500

基因編輯已進入心血管治療領域

一(yi)直(zhi)以來，精準、高效地(di)對基因(yin)組進行(xing)修飾是(shi)生命科(ke)學(xue)領(ling)域研究的重要目(mu)標，CRISPR/Cas9技術成(cheng)為實現該目(mu)標的最(zui)強(qiang)工具，這一(yi)技術獲得(de)了(le)2020年諾(nuo)貝爾(er)化學(xue)獎。

資料顯示，傳統的CRISPR/Cas9技術通過在靶點處產生DNA雙鏈斷裂(DSB)，從而誘發細胞內的同源重組和非同源末端連接修復途徑，進而實現對基因組DNA的定點敲除、替換、插入等修飾。不過，DSB引發的DNA修復很難實現高效穩定的單堿基突變。

單堿(jian)基替(ti)換的技(ji)術應運而生。2016年(nian)，哈佛大(da)學著名的David Liu實(shi)驗室利用Cas9融合蛋白開(kai)發出單堿(jian)基編輯器(qi)，能夠大(da)大(da)提(ti)高堿(jian)基編輯的效(xiao)率(lv)。有人評價(jia)說(shuo)，如果說(shuo)CRISPR是基因編輯的皇冠，那么堿(jian)基編輯器(qi)就是皇冠上的明(ming)珠(zhu)。

據《自然》雜(za)志，堿基(ji)(ji)編輯(ji)器將CRISPR/Cas9的精確(que)性與脫氨酶相結(jie)合從(cong)而修改基(ji)(ji)因組。相比之下，堿基(ji)(ji)編輯(ji)器具有更(geng)(geng)復(fu)雜(za)并且(qie)可能(neng)更(geng)(geng)安(an)全的能(neng)力。CRISPR/Cas9的致命弱(ruo)點在于，雙鏈斷(duan)裂損傷（DSB）可能(neng)會引起(qi)基(ji)(ji)因毒性。

美(mei)東(dong)時間7月12日，美(mei)國生物技術公司Verve Therapeutics宣(xuan)布，在(zai)一(yi)項針對家族性高膽固醇血(xue)癥(zheng)（一(yi)種遺傳(chuan)性心血(xue)管(guan)疾病）的臨床試驗中，第一(yi)位患者已經(jing)注射了該(gai)公司開創的單(dan)療程基(ji)因編輯藥物VERVE-101。目(mu)前，該(gai)試驗處于初始階(jie)段(duan)，預計結(jie)果將(jiang)于2023年發布。

部分科學家(jia)認為(wei)，如(ru)果(guo)這個方法有效而且安全，這可能就是徹底治愈某些心血管疾病的(de)答案。

來源：科技日(ri)報、每日(ri)經(jing)濟新聞（記者：文(wen)巧(qiao)）、新華(hua)社

封面圖片來源：倫敦(dun)大(da)奧蒙德(de)街兒童醫(yi)院